Por Fábio de Castro  / Especial Agência FAPESP

Pesquisadores brasileiros e estrangeiros se reuniram no dia 14 de julho, no Instituto Butantan, em São Paulo, para discutir os mais recentes avanços e os principais desafios da pesquisa sobre os mecanismos moleculares e celulares ligados à dor e à analgesia.

O workshop foi promovido pelo Centro de Toxinologia Aplicada (CAT), um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP. O evento foi coordenado por Yara Cury, pesquisadora do Instituto Butantan, e por Sergio Henrique Ferreira, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da Universidade de São Paulo (USP).

De acordo com o diretor do CAT, Hugo Aguirre Armelin, durante o evento os estudantes e pesquisadores que lotaram o auditório do Museu Biológico do Instituto Butantan puderam perceber que é possível produzir no Brasil ciência de alto nível na área de dor e analgesia.

“Um dos objetivos do workshop consistiu em apresentar a qualidade do trabalho que vem sendo feito no CAT, em comparação com as pesquisas apresentadas por alguns dos principais cientistas estrangeiros na área. Foi uma oportunidade para avaliar em que nível está nossa pesquisa e mostrar para os estudantes que eles têm chance de fazer aqui o que também se faz no exterior”, disse à Agência FAPESP.

De acordo com Armelin, o Laboratório de Dor e Sinalização do Instituto Butantan, liderado por Cury, é um dos mais desenvolvidos no âmbito do CAT.

A equipe do laboratório descobriu a crotalfina, uma toxina isolada a partir do veneno da cascavel (Crotalus durissus terrificus), com potente atividade analgésica. A instituição possui a patente da substância desde 2004 e se associou à indústria farmacêutica para desenvolver o medicamento.

“Essa descoberta só foi possível porque a professora Yara Cury mantém há anos um grupo muito forte, que faz ciência sobre os mecanismos de dor e analgesia. Sem essa ciência por trás, não adiantaria ir atrás de toxinas interessantes. É preciso estudar a fundo os mecanismos envolvidos na dor e na atividade analgésica”, disse.

A série de workshops organizada pelo CAT tem também o objetivo de mostrar o que o centro conseguiu desenvolver ao longo da última década. Como os CEPIDs têm prazo de duração de 11 anos, o projeto do CAT será encerrado em 2011.

“Isso não quer dizer que laboratório encerrará suas atividades. Ao contrário, ele é parte da herança deixada ao Butantan pelo CEPID-FAPESP. Assim como outros grupos do CAT, ele se consolidou ao longo desses 11 anos e adquiriu musculatura suficiente para andar com as próprias pernas em um patamar muito competitivo. Durante esse período também formamos muitas jovens lideranças, formando novos grupos muito bem estabelecidos”, afirmou Armelin.

Pesquisa básica e aplicada

De acordo com Cury, parte da excelência do trabalho desenvolvido no CAT se deve ao fato de o Instituto Butantan oferecer estrutura para trabalhar não apenas com técnicas de biologia molecular, mas também com pesquisa in vivo. Por isso, o workshop incluiu em seus temas a discussão sobre o estado atual da pesquisa em modelos animais.

“Os estudos in vitro dão uma visão muito precisa dos mecanismos moleculares e do que ocorre com a substância, o que causa dor ou analgesia. Mas quando isso é transferido para estudos in vivo, o cenário muda completamente, porque ali o mecanismo está associado a todo o sistema biológico. É preciso abordar todos esses aspectos. Nosso objetivo é trabalhar paralelamente com esses dois aspectos e o workshop discutiu ambas as perspectivas”, disse Cury.

Sem o trabalho com modelos animais, segundo a cientista, não seria possível transformar o conhecimento sobre os mecanismos da dor e analgesia em drogas capazes de controlar de fato a dor no ser humano, ou entender por que ele sente dor em doenças específicas.

“Com o objetivo de discutir o desenvolvimento mais atual dos mecanismos celulares e moleculares da dor e da analgesia, não podíamos deixar de fora a discussão sobre o uso dos modelos animais”, afirmou.

A experiência da descoberta da crotalfina, segundo Cury, revelou claramente a importância de desenvolver estudos aplicados e pesquisa básica ao mesmo tempo.

“Conseguimos isolar a substância e verificar sua atividade analgésica. Mas precisamos entender como a substância funciona e não sabemos ainda qual é o seu alvo molecular. Compreendendo isso, poderemos desvendar a sinalização envolvida e desenvolver outras substâncias tão ou mais efetivas que a crotalfina”, disse.

A substância poderá também ser tomada como um modelo para desenhar novas substâncias, segundo Cury. “Talvez ela nem chegue a se tornar um medicamento, mas, a partir desses estudos, com o aumento do conhecimento que eles trazem à pesquisa básica, será possível aprimorar outras substâncias que estamos desenvolvendo a fim de transformá-las em analgésicos. No CAT temos a sorte de poder trabalhar com os dois aspectos”, explicou.

Uma das principais dificuldades da pesquisa na área, segundo a pesquisadora do Butantan, é que, quando se desenvolve um fármaco para uma dor específica, ele age em determinado ponto de um mecanismo molecular cuja importância, no entanto, pode não se restringir à dor, mas se estender a vários outros sistemas fisiológicos.

“Nesses casos, o medicamento interfere na dor, mas também altera todo o sistema, causando efeitos adversos. Por isso, é preciso conhecer melhor o mecanismo molecular, a fim de se desenhar uma droga que se encaixe com mais precisão no receptor que está alterado pela dor relacionada a determinada doença. Isso não é algo trivial. Mas temos conseguido muitos avanços com novas abordagens e técnicas”, destacou Cury.

Durante o workshop, Daniel Tracey, da Universidade de Duke (Estados Unidos), abordou o tema Alternatives to mammalian pain models: using Drosophila to identify novel nociceptive genes. Carlos Parada, da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), falou sobre Oligonucleotide antisense as a new pharmacological tool to control pain.

Giles Rae, da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), apresentou palestra sobre o tema Endothelins as potential new targets for pain relief: what is the current picture?.

Lakshmi Devi, da Faculdade de Medicina Mount Sinai (Estados Unidos), debateu o tema Interactions between cannabinoid and opioid receptors during neuropathic pain.

Peripheral injury regulates opioid receptor expression and increases the antinociceptive effect of crotalphine, an opioid-like drug foi o tema de Yara Cury. Jeffrey Mogil, da Universidade McGill (Canadá), apresentou a palestra What’s wrong with animal models of pain?.

Por Fábio de Castro – AGÊNCIA FAPESP

Agência FAPESP – Desenvolver um analgésico que seja efetivo como a morfina, mas que não provoque sedação nem efeitos colaterais, podendo ser aplicável até mesmo para dores crônicas por longos períodos de tempo. Esse é o objetivo central das pesquisas de Terrance Snutch, professor do Centro de Pesquisas do Cérebro da Universidade de British Columbia (Canadá).

Os alvos terapêuticos escolhidos por Snutch para essa tarefa são os canais de cálcio – “túneis” formados por proteínas nas membranas das células, que permitem o trânsito de íons de cálcio.

Há alguns anos, os cientistas descobriram que esses canais estão ligados às vias de sinalização da dor. A estratégia consiste em bloqueá-los, impedindo que o sinal da dor chegue ao cérebro. A nova droga bloqueadora de canais de cálcio deverá ser efetiva até em dores neuropáticas crônicas – as “dores fantasma” que podem ser sentidas mesmo em membros amputados.

Especialista em neurobiologia molecular, Snutch estuda o tema há anos e foi o primeiro a descrever a base molecular para os canais de cálcio nos sistemas nervoso, endócrino e cardiovascular. Possui diversas patentes relacionadas a intervenções nos canais de cálcio.

Até agora, nenhuma droga tem os canais de cálcio como alvos diretos. Mas o laboratório de Snutch pretende mudar isso em breve. Depois de clonar pela primeira vez os genes que codificam os canais de cálcio de tipo N, em 1992, o cientista montou uma empresa spin off, em 1998, e conseguiu levantar recursos para os primeiros testes clínicos, a partir de 2004, com uma droga bloqueadora de canais de cálcio.

O pesquisador participou, na semana passada, em São Paulo, da 2nd São Paulo School of Translational Science – Molecular Medicine (2ª Escola São Paulo de Ciência Translacional – Medicina molecular), realizada pelo Hospital A.C. Camargo. O curso integra a modalidade Escola São Paulo de Ciência Avançada (ESPCA) da FAPESP. Leia a seguir trechos da entrevista concedida por Snutch à Agência FAPESP.

Agência FAPESP – Quais são os principais problemas com as drogas para dor atualmente disponíveis no mercado?
Terrance Snutch – Elas não funcionam bem o bastante para as dores crônicas neuropáticas. Esse tipo de dor é o principal problema. Drogas como a pregabalina e a gabapentina são amplamente usadas, mas só funcionam para cerca de 40% dos pacientes. Para os outros, não fazem o efeito desejado.

Agência FAPESP – O que caracteriza a dor neuropática crônica?
Snutch – A dor neuropática crônica é definida como uma dor para a qual não há ferimento definido. É proveniente de algum problema no próprio sistema nervoso.

Agência FAPESP – Esse tipo de dor tem origem no próprio cérebro?
Snutch – No cérebro ou nos nervos que não são acionados corretamente e disparam quando não deveriam. O fato é que não é causada por um ferimento. Ela existe porque algo está errado no sistema nervoso e desencadeia a sinalização de dor. Por definição, é uma dor para a qual não há ferimento definido e que, mesmo assim, dura seis meses ou mais. Isso a torna bem diferente da dor aguda, que tem origem determinada e dura menos.

Agência FAPESP – Não existem drogas eficientes para esse tipo de dor?
Snutch – Temos drogas muito pouco efetivas. Para dores agudas muito fortes – quando se tem um osso quebrado, ou uma situação após uma cirurgia, por exemplo – temos drogas como a morfina ou a hidromorfona, que são opioides muito fortes. Mas não se pode tomar esses opioides para dores de longo prazo.

Agência FAPESP – Por quê? Eles podem viciar?
Snutch – Eles causam diferentes problemas, além de viciar propriamente. Especialmente pelo fato de que a dose precisa ser cada vez maior, pois a mesma dose se torna cada vez menos efetiva. Ao aumentar a dose, aumentam também os efeitos colaterais. Os opioides causam depressão respiratória. Isto é, eles afetam a parte do cérebro que controla a respiração e, se a dose for muito alta, você pode parar de respirar. Causam também constipação muito severa. A combinação do efeito das altas doses – causadas pela resposta tolerante – e dos efeitos colaterais impede que as pessoas tolerem por muito tempo.

Agência FAPESP – E quanto às outras drogas que o senhor mencionou?
Snutch – As outras disponíveis, como pregabalina e gabapentina, só funcionam parcialmente. Ambas têm eficiência estimada em cerca de 40% dos casos de pacientes de dor neuropática crônica. Os outros não têm um alívio da dor. Por isso, há necessidade de novas drogas trabalhando com novos mecanismos.

Agência FAPESP – Então vocês começaram a trabalhar com as alternativas baseadas nos canais de cálcio. Quando foi descoberto que eles estão envolvidos em vias de sinalização da dor?
Snutch – Sim. A sinalização da dor é altamente dependente dos processos relacionados aos canais de cálcio. Primeiro começamos a trabalhar com um canal específico: o canal de cálcio tipo N.

Agência FAPESP – Como é o mecanismo?
Snutch – Para que você sinta dor, é preciso que alguém estimule os receptores que estão na pele e nos músculos, sensíveis ao toque. Esse estímulo gera um sinal elétrico que é enviado da pele para a medula espinhal, até o cérebro e volta até o local tocado. O que ocorre quando se tem dor é que a estimulação atinge uma frequência muito alta nos mesmos neurônios, com o sinal indo para o cérebro. Os canais de cálcio tipo N controlam se o sinal chega ao cérebro ou não.

Agência FAPESP – O conceito então consiste em bloquear a dor antes que o estímulo chegue ao cérebro?
Snutch – Teoricamente, se o sinal na medula espinhal – onde estão os canais de cálcio tipo N – não chega ao cérebro, a pessoa não sente a dor. A ideia é que bloqueando esses canais, impedindo que o sinal atinja o cérebro, o paciente não sinta mais dor alguma.

Agência FAPESP – E quanto aos canais de cálcio do tipo T?
Snutch – Os canais de cálcio do tipo T não bloqueiam o sinal. Eles ajustam os limites da dor. Ao bloquear canal de tipo T, conseguimos aumentar o limite para dor, diminuindo a sua intensidade. No caso dos canais de tipo N, tentamos bloquear os sinais que vêm para o cérebro. Nesse caso dos canais de tipo T, tentamos modular a intensidade da dor.

Agência FAPESP – Esses analgésicos com base em canais de cálcio estão em testes clínicos?
Snutch – Sim, no caso da droga com alvo no canal de cálcio de tipo N estamos entrando na fase 3 dos testes clínicos. No caso do bloqueador de canais de cálcio de tipo T, estamos investigando compostos que modulam a sinalização da dor e já chegamos a uma droga que mostrou eficácia em modelos animais, tanto para dor aguda como crônica.

Agência FAPESP – Como foi o desenvolvimento da droga baseada em canais do tipo N?
Snutch – O canal de cálcio de tipo N foi clonado pela primeira vez em 1992. Depois disso, em 1998, montei a empresa para levantar recursos e desenvolver a droga. Em 2004, começaram os primeiros testes clínicos. Em 2011, estamos entrando na fase de testes em pacientes. Nos primeiros testes clínicos, utilizamos voluntários saudáveis e não portadores da dor crônica neuropática. Não houve nenhum tipo de efeito colateral sério e vamos agora para a última fase.

A Associação Latino-Americana de Cuidados Paliativos  (ALCP) está compilando informações sobre os Cuidados Paliativos para conhecer e avaliar o desenvolvimento do tema no continente. Estão incluídos na pesquisa os países de língua espanhola e portuguesa.
O estudo sistemático conta com a colaboração de importantes instituições: Open Society Institute (OSI), International Association of Hospice and Palliative Care (IAHPC), Asociación Española de Cuidados Paliativos (SECPAL), Universidad de Navarra, Fundación Femeba y Contuniuum.
Equipe de Trabalho:
Diretor: Dr. Jorge Eisenchlas, Presidente ALCP (Argentina)
Membros:
Liliana De Lima, Diretora Executiva de IAHPC, (Colombia-USA)
Dr. Carlos Centeno, Área de Medicina Paliativa, Clínica Universitária, Universidade de Navarra (Espanha)
Dr.  Javier Rocafort, Presidente SECPAL (Espanha)
Dr.  Tania Pastrana, pesquisadora (Colombia)
Carolina Mont, gerente administrativa ALCP (Argentina)
 Fonte: ALCP

A ChildKind International (www.childkindinternational.org) é uma entidade voltada a melhorar o tratamento da dor aguda e crônica em pacientes pediátricos de instituições de todo o mundo. A International Pharmaceutical Federation (FIP; www.fip.org), em colaboração com a ChildKind Internacional, desenvolveu uma pesquisa para avaliar o acesso a analgésicos e as práticas de tratamento de pacientes com até 18 anos de idade. O objetivo é tentar identificar o manejo da dor em instituições de todo o mundo. A ChildKind Internacional  convida todos os interessados a participar desta pesquisa no link: http://www.surveymonkey.com/s/QTPCHCB.

A diretoria da Academia Nacional de Cuidados Paliativos vem convidar todos os seus associados e demais profissionais de saúde atuantes na área de Cuidados Paliativos para participar da pesquisa: “Perfil da equipe multiprofissional de Cuidados Paliativos no Brasil”.

O objetivo é estabelecer o perfil das equipes que trabalham na área paliativa em nosso país.

O estudo piloto tem a coordenação da Diretoria Científica da Academia Nacional de Cuidados Paliativos, encabeçada pelo Dr. Ricardo Tavares de Carvalho. Segundo o Dr. Ricardo:

 “Esta é a primeira pesquisa feita pela ANCP.  Abrange todo o país e todos os seus associados. Estamos aproveitando a grande e boa repercussão do IV Congresso Internacional de Cuidados Paliativos (realizado em outubro) para dar continuidade aos trabalhos iniciados nesse evento. Nosso objetivo é entender o perfil das equipes de Cuidados Paliativos em nosso país. A partir dessa mensuração, poderemos estabelecer o nosso know-how, ou seja, como os brasileiros fazem Cuidados Paliativos, avaliar melhor as nossas necessidades e estabelecer critérios de qualidade que estejam adequados à nossa realidade”.

Para apurar os dados foi criada uma Comissão de Pesquisa Multidisciplinar em Cuidados Paliativos formada pelos seguintes membros:

Dr. Henrique Parsons, médico do M.D. Anderson Cancer Center (EUA)
Dr. Leonardo Cosolin, médico do Instituto do Câncer de São Paulo (ICESP)
Débora Genezini, psicóloga do Hospital Samaritano (SP)
Marílioa Othero, terapeuta ocupacional do Grupo Mais/Hospital Premier

Para participar desta pesquisa, basta responder ao questionário no seguinte link: http://www.surveymonkey.com/s/8C2ZFBY

A pesquisa apura dados demográficos, formação, tempo de atuação na área e trabalho em equipe. Para os coordenadores de serviço, estão incluídas questões sobre a composição da equipe, a configuração do serviço e os fluxos de atendimento.

Sua participação é muito importante!

Caso tenha alguma dúvida, envie mensagem para: contato@paliativo.org.br

Abraços PaliAtivistas,

Diretoria Científica
Comissão de Pesquisa Multidisciplinar em Cuidados Paliativos
Academia Nacional de Cuidados Paliativos